lindahl-modrich-sancar-25

In één van de studies op basis waarvan de Nobelprijs voor scheikunde is uitgereikt zat een fout. Hadden de Leidse onderzoekers die dit ontdekten en beschreven de Zweedse erkenning meer verdiend? Tijdens de KNAW-avond van de Nobelprijzen op dinsdag 13 oktober in Amsterdam vroeg Jan Hoeijmakers (hoogleraar moleculaire genetica, ErasmusMC Rotterdam) het zich hardop af. Hoeijmakers heeft zelf veel bijgedragen aan het DNA-reparatieonderzoek; hij kent het wereldje goed.

Wat is er aan de hand? De Nobelprijs voor scheikunde 2015 ging naar Tomas Lindahl, Paul Modrich en Aziz Sancar, ‘voor mechanistische studies van DNA reparatie’.
Voordat ik de mechanismen bespreek, eerst iets over wat er te repareren valt. De dubbele strengen in een DNA-molecuul zijn opgebouwd uit vier verschillende bouwstenen: we noemen ze A, C, G en T. Deze nucleotiden hebben altijd dezelfde partner tegenover zich in de andere streng; A bindt aan T en C paart met G. Als een cel deelt, moet DNA worden gekopieerd; met de ene streng als voorbeeld wordt de andere gevormd. Dit gaat indrukwekkend vaak goed, maar soms ontstaan foutjes in de nucleotidenvolgorde. Spontane DNA-veranderingen treden ook soms op, door bijvoorbeeld UV-straling of kankerverwekkende stoffen, of ‘gewoon’ zonder externe aanval.

Door zo’n mutatie krijgt een nucleotide de verkeerde partner tegenover zich – hij gaat vreemd en dat levert gedoe op. Het eiwit waarvoor dit specifieke stukje DNA de bouwinstructies bevat, kan mislukken. Het bekendste gevolg hiervan is dat cellen ongeremd gaan delen. Kanker dus. Maar ook normale veroudering van weefsels is een gevolg van de instabiliteit van DNA.

Om de schade te beperken, beschikken cellen over allerlei eiwitten die de DNA-volgorde controleren en corrigeren als er iets mis is gegaan. Er zijn verschillende reparatietechnieken voor uiteenlopende situaties. De Nobelprijslaureaten speelden een grote rol in het ontcijferen van de mechanismen.

Tomas Lindahl toonde in de jaren ’70 aan dat DNA behoorlijk instabiel is, in tegenstelling tot wat men toen dacht. Hij ontdekte dat er zoveel mutaties ontstaan, dat het leven op aarde nooit had kunnen ontwikkelen tot hoe het nu is, omdat DNA snel uiteen zou vallen. Dus er moest iets zijn wat compenseert voor die instabiliteit. Dat besef bracht Lindahl tot de ontdekking van ‘base excisie reparatie’ (BER). Dat heeft te maken met de nogal kwetsbare C-bouwsteen; soms breekt een chemische groep af. Dan kan er opeens een A-nucleotide aan binden. Bij kopiëren van het DNA zou dit een spelfout opleveren: een A in plaats van G. Lindahl ontdekte enzymen die de beschadigde C’s verwijderen – een eerste stap op weg naar herstel.

Paul Modrich heeft veel betekend met zijn werk aan ‘mismatch reparatie’ (MMR). MMR corrigeert fouten die optreden tijdens het kopiëren van DNA voorafgaand aan celdeling. Modrich stortte zich op de MMR-machinerie en wist veel van de spelers in dit complexe proces te identificeren en beschrijven.

En dan Aziz Sancar, over wie Hoeijmakers beduidend minder enthousiast was. Sancar is geëerd om zijn werk aan nucleotide excisie reparatie (NER) – een proces dat DNA-schade als gevolg van UV-straling repareert. In wat de Nobelprijs-website ‘ground-breaking’ experimenten noemt, liet hij zien hoe enzymen specifiek UV-schade opsporen. Aan weerszijden van de plek des onheils zetten ze twee knipjes in het DNA, waarna het stukje DNA met de beschadiging wordt verwijderd. Het missende stuk wordt daarna ingevuld met de goede streng als voorbeeld en weg is de UV-schade.

Maar…, Leidse onderzoekers ontdekten en beschreven in 1995 dat het proces rondom het zetten van de twee knipjes iets anders verloopt dan Sancar in 1992 publiceerde. In een addendum bij het artikel van de Leidenaren staat dat Sancar en collega’s een fout ontdekt hadden in het DNA-construct waarmee ze experimenten uitvoerden. Het addendum trok weinig aandacht – in ieder geval niet die van de Screen Shot 2015-10-17 at 23.46.53Nobelprijscommissie, want het rapport over toekenning van de prijs bevat een figuur over het werk met de fout. Je vraagt je af hoe zo’n fout onder de radar heeft kunnen blijven. Heeft vervolgonderzoek de resultaten van de Leidenaren bevestigd, en is de fout vergeven en vergeten?

Hoewel veel van het werk van de laureaten is gedaan in simpelere organismen dan de mens, en de processen niet altijd hetzelfde functioneren in humane cellen, heeft het de basis gelegd voor veel van het huidige begrip van hoe permanente DNA-schade wordt voorkomen. Die kennis is cruciaal om kankerprocessen te doorgronden. Maar ook onderzoek naar het natuurlijke verval van DNA dat leidt tot uitstel en afstel van celdeling, ofwel veroudering, bouwt hierop voort. Hoeijmakers voorspelde dat die processen een verklaring zouden kunnen blijken voor de ziekte van Alzheimer.

Deze Nobelprijs is dus een bekroning van belangrijk werk, maar er blijft genoeg te doen voor nog een prijs in dit vakgebied. Volgens Hoeijmakers heeft Nederland een traditie van kwalitatief hoogstaand onderzoek op dit vlak. Het zou gepast en misschien niet verrassend zijn als dat in de toekomst alsnog bekroond.