annemieke-aartsma-rus

Dr. Annemieke Aartsma-Rus is Universitair Hoofddocent aan de afdeling Humane Genetica van het Leiden University Medical Center, en lid van De Jonge Akademie. Zij is op zoek naar een therapie voor de ziekte van Duchenne: een ernstige spierziekte, veroorzaakt door een fout in het DNA. Aartsma-Rus onderzoekt het zogenaamde ‘exon-skipping’ als mogelijke gentherapie voor de ziekte, en voor SciencePalooza schreef ze hierover de onderstaande gastcolumn.
Aartsma-Rus is niet alleen vooraanstaand wetenschapper in haar vakgebied, maar staat ook bekend om haar enthousiasme en vaardigheid bij het vertalen van wetenschappelijke informatie voor niet-wetenschappers. In 2011 ontving ze hiervoor de Duchenne Award.

Een opfrissertje biologie: ons lichaam is opgebouwd uit cellen, die grotendeels bestaan uit eiwitten. Deze eiwitten maakt ons lichaam zelf, met behulp van de genetische blauwdruk die is opgeslagen in onze genen (DNA). Voordat een gen kan worden vertaald in een eiwit, wordt eerst een tijdelijke kopie gemaakt (RNA). In tegenstelling tot het DNA, kan de RNA-kopie de celkern verlaten richting de ribosomen, waar de RNA-code wordt vertaald in een eiwit.

Wanneer een persoon een fout heeft in een van zijn of haar genen, zal deze fout worden gekopieerd in het RNA en worden vertaald tot een foutief – meestal niet functionerend – eiwit. Dit hoeft niet altijd desastreus te zijn. Zulke fouten leiden er bijvoorbeeld toe dat mensen blauwe of bruine ogen hebben, krullend, stijl of kroezend haar, en zelfs tot het wel of niet hebben van haargroei op de knokkels van je vingers.

Duchenne
Fouten in genen kunnen echter ook ernstige, verstrekkende gevolgen hebben. Zo leiden fouten in het dystrofine-gen tot de spierziekte van Duchenne, een ziekte die voorkomt bij ~1 in 5000 jongens. Waarom vooral jongens? Het dystrofine-gen ligt op het X-chromosoom, waarvan vrouwen twee kopieën hebben en mannen maar één. Vrouwen hebben dus een ‘reservekopie’, maar wanneer bij een man die ene kopie van het dystrofine-gen een fout bevat, kan dus helemaal geen functioneel dystrofine-eiwit gemaakt worden door de spiercellen.

En dat is foute boel, want dystrofine vervult een belangrijke functie in ons lichaam. Het dystrofine-eiwit functioneert als een schokdemper in spiervezels: het verbindt het eiwitskelet van spiervezels met het laagje bindweefsel dat iedere vezel omgeeft. Zonder dystrofine lopen spiervezels dus continu schade op. Duchenne patiënten verliezen zo langzaam spierweefsel en spierfunctie, zijn rolstoelafhankelijk rond hun twaalfde, en rond hun twintigste kunnen ze niet meer zelfstandig ademen. De levensverwachting bij de ziekte van Duchenne ligt tussen de 20 en 40 jaar.

Harry Potter
Het dystrofine-gen is het grootste gen dat de mens heeft: het bestaat uit 2,4 miljoen bouwstenen, terwijl de meeste genen uit slechts zo’n 30 duizend bouwstenen bestaan. Het kost een cel 16 uur om een RNA-kopie te maken van het dystrofine gen – langer dan een vlucht van Amsterdam naar Santiago, Chili! Toch is 16 uur best snel voor een volledige kopie: ter vergelijking, Harry Potter deel 4 en 5 samen bevatten ook ongeveer 2,4 miljoen letters.

Die volledige kopie is nog maar het begin: het RNA moet nog verder verwerkt worden voor het geschikt is voor vertaling naar eiwit. De genetische code voor een eiwit ligt namelijk verspreid in het gen over meerdere blokken: de zogenaamde exonen. Deze stukjes worden geïdentificeerd door de cel en dan aan elkaar geplakt. Het resulterende boodschapper-RNA is een stuk korter (0,7% van het totale dystrofine-gen) en bevat alle informatie die nodig is voor de vertaling naar eiwit.

Onleesbaar
De meeste Duchenne patiënten missen echter een stuk van het dystrofine-gen, wat er toe leidt dat de overgebleven exonen niet goed op elkaar passen. Hierdoor wordt de code halverwege het boodschapper-RNA onleesbaar en stopt de eiwitvertaling dus te vroeg. Het resulterende dystrofine is niet functioneel als schokdemper (het deel dat zorgt voor de verbinding met het bindweefsel wordt namelijk helemaal niet gemaakt, ook al is de code hiervoor wel aanwezig). Er zijn ook personen die stukken uit hun dystrofine-gen missen maar waarbij de overblijvende exonen wel op elkaar passen. Nu kan het resulterende boodschapper-RNA wel van begin tot einde verstaald worden. Dit leidt tot een dystrofine dat niet volledig is, maar dat nog wel een verbinding kan maken tussen eiwitskelet en bindweefsel – de verbinding is alleen wat korter. Deze patiënten lijden aan Becker spierdystrofie – een minder ernstige ziekte waarbij patiënten pas op latere leeftijd of helemaal niet in een rolstoel terecht komen.

Becker-achtig eiwit
Idealiter zouden we natuurlijk Duchenne patiënten willen genezen, maar dit is met de huidige middelen niet mogelijk. Wat misschien wel mogelijk is, is om de onleesbare code op RNA-niveau weer leesbaar te maken. Bij deze aanpak (‘exon skippen’ genaamd) worden kleine stukjes gemodificeerd RNA gebruikt die specifiek aan een exon plakken en het verstoppen tijdens het proces dat de exonen herkent en aan elkaar plakt. Door slim stukken af te plakken zullen de overgebleven exonen weer passen, en kan dus een Becker-achtig eiwit worden gemaakt: weliswaar te kort, maar tenminste deels functioneel.

In theorie klinkt dit allemaal heel mooi – maar werkt het ook in de praktijk? We kunnen voorzichtig optimistisch zijn: dit ‘trucje’ blijkt daadwerkelijk te werken in modelsystemen, en wordt momenteel getest in klinische studies in patiënten. Het ontwikkelen van een nieuw soort therapie voor een zeldzame ziekte waarvoor nog geen behandeling is, is echter een grote uitdaging en een verhaal op zich. Hoewel het doel in zicht is, is de weg erna toe niet altijd even duidelijk: soms neem je een verkeerde afslag en soms moet je zelf nog asfalteren! Gelukkig is dit niet iets wat je als wetenschapper alleen hoeft te doen: nationaal en internationaal hebben wetenschappers, artsen, patiënten en bedrijven de handen ineen geslagen om dichter bij het doel te komen: een therapie voor de ziekte van Duchenne.