Louis Pasteur op zijn kop
Verschenen in de Groene Amsterdammer, Focus, Nieuws

Louis Pasteur, één van de grondleggers van de moderne vaccinologie, zal zich niet helemaal omgedraaid hebben in zijn graf, maar afgelopen november is hij zeker even op zijn kop gezet. In deze maand gaf de Europese Medicijnen waakhond (EMA) het Zwitserse Novartis toestemming om het nieuwe ‘Bexsero’ vaccin te gaan verkopen. Niet alleen is dit vaccin effectief in het voorkomen van hersenvliesontsteking veroorzaakt door Subtype B van bacterie Neisseria meningitidis (Men B in de volksmond), het is ook het eerste vaccin dat volgens de nieuwe methode van ‘Reverse Vaccinology’ is ontwikkeld.
Alle gewone vaccins werden tot nu toe gemaakt volgens het ‘Principe van Pasteur’: isoleer, inactiveer en injecteer. Men isoleert het micro-organisme dat de ziekte veroorzaakt, verzwakt of inactiveert het en vervolgens injecteert men dit bestandsdeel weer als een vaccin. Mazelen, rode hond, polio, bof en hepatitis B, al deze dodelijke ziektes zijn door op Pasteur’s leest geschoeide vaccins de kop in gedrukt.
Helaas blijken veel van deze ziekteverwekkende micro-organismen (bacteriën/virussen/parasieten) niet onder de indruk van deze tactiek: of de inactivatie van het micro-organisme is te moeilijk, of men kan het juiste eiwit niet uit het micro-organisme isoleren. En soms hebben de micro-organismen duizenden verschillende eiwitten, wat de zoektocht naar het juiste eiwit of combinatie van eiwitten lang en moeilijk maakt.
Door de introductie van moderne technieken is het sinds de jaren ‘90 mogelijk om de ontwikkeling van vaccins op een radicaal andere manier te benaderen. Men kan nu van micro-organismen het gehele genoom in kaart brengen. Vervolgens is het mogelijk dat men de zoektocht naar geschikte vaccins start bij de DNA sequenties die de blauwdruk zijn van elk van de individuele eiwit, in plaats van bij het hele organisme (of anders gezegd, de verzameling eiwitten). Een bottom-up benadering (van gen naar eiwit) in plaats van top-down (van organisme naar eiwit). Vandaar de term: Reverse Vaccinology. De bedenker van deze term is de Italiaan Rino Rappuoli, nu hoofd vaccinontwikkeling bij Novartis.
Omdat we vandaag de dag veel beter weten hoe een geschikt eiwit er in theorie uit ziet, kunnen we veel preciezer en sneller zoeken naar eiwitten die een beschermende immuunrespons kunnen opwekken. Daarnaast is het testen van de functies van genen makkelijker, en zo kunnen we uiteindelijk zowel op kwalitatieve als kwantitatieve gronden een eiwit selecteren. Hiermee heeft Rappuoli samen met Craig Venter (bekend van het in kaart brengen van het gehele menselijke genoom) de analyse van het Men B genoom volbracht.
De achilleshiel van de techniek is echter, dat je beslissingen neemt met de huidige kennis over potentieel interessante eiwitten en dat je de ‘unknown unknowns’ (de eventuele succesvolle kandidaten waarvan we de rol niet weten) met het badwater weggooit. Ook zijn clusters van eiwitten die interacteren ook nog moeillijk te ontdekken, en daarmee is deze techniek dus nog niet universeel inzetbaar.
Het proces van eiwit selectie wat normaliter jaren duurt, was voor Men B in 18 maanden gepiept. Het vervolgtraject om het vaccin in de kliniek te evalueren wordt door de ‘Reverse Vaccinology techniek echter niet versneld en duurt nog altijd een slordige 10 jaar.
Al met al is deze nieuwe methode van vaccins achterstevoren ontwikkelen de wereld op zijn kop in vergelijking met de vroegere technieken, iets wat de oude Pasteur nooit had kunnen bevroedden, maar zeker zijn goedkeuring had kunnen wegdragen.
23.01.2013
20:15
Heren, dank voor jullie bericht.
Beste Bas, je hebt gelijk dat de RV-eiwitten gecombineerd met de OMVs tot een betere respons leiden. En ja.. de OMVs zijn als carrier al jaren in gebruik. Bij Men B alleen hebben OMVs echter niet de kracht om brede immuniteit op te roepen die nodig is en heeft het jaren geduurd voordat er een vaccin was. Ik hoop dat je het met me eens bent dat de nieuwe RV componenten in Bexsero een stap naar voren zijn voor het vaccinveld.
Succes met jullie nieuwe instituut!
Beste Corneel,
Op basis van kennis van immunogene eiwitten en de DNA sequenties die daar ten grondslag aanliggen, werd/wordt het genoom gescand op ‘mogelijk’ interessante gebieden/eiwitten (datamining wordt het ook wel genoemd). Die eiwitten worden dan gekloond en getest in dier modellen (meetal muizen). Dan vallen er al een hoop af. In Bexsero zitten vooral eiwitten die een rol spelen tijdens de binding en fusie van de bacterie aan humane epitheel cellen.
23.01.2013
10:35
Beste Mark,
Op zich een interessant stuk, maar ik had graag wat uitleg gehad over hoe dat “reverse vaccinology” precies in zijn werk gaat. Begrijp ik goed dat men specifieke eiwitten laat produceren waarvan men vantevoren vermoed dat ze een krachtig antigen zijn? En hoe gaat dat in zijn werk? Wat voor eiwitten zijn dat? Manteleiwitten oid?
22.01.2013
17:45
Beste Mark,
Reverse vaccinology is een prachtig idee, leuk dat Science Palooza hier aandacht aan besteedt. Het verhaal is echter niet volledig. Bexsero vaccin bevat namelijk ook een OMV (outer membrane vesicle) component. OMV’s worden al ruim twintig jaar gebruikt en geproduceerd met een elegante Pasteur-aanpak. Uit onderzoek is gebleken dat de reverse vaccinology componenten van Bexsero niet goed werken als je de OMV’s weglaat.
In vergelijking met OMV technologie is reverse vaccinology dus vooral een goed idee, dat zich nog moet bewijzen als succesvolle aanpak voor vaccinontwikkeling.
Zie o.a. deze referenties:
Findlow J, Borrow R, et al. Clin Infect Dis 2010 Nov 15;51(10):p1127-37.
Snape MD, Dawson T, et al. The Pediatric infectious disease journal 2010 Nov 14; 29(11):p1-8.
Bas van de Waterbeemd
Scientist bacterial vaccines
Institute for Translational Vaccinology (Intravacc – RIVM)
dept. R&D Process Development