Jarenlang werden de stukken DNA tussen onze genen letterlijk weggezet als afval – junk DNA. Deze term werd in 1972 door de Japanse wetenschapper Ohno geopperd; hij voorspelde dat er een bovengrens was aan het aantal genen in zoogdieren (30.000) en dat de rest van het DNA niks doet. Hij bleek met zijn voorspelling niet ver naast het correcte aantal te zitten. Maar uit een grote publicatie begin september van 30 artikelen met veel nieuwe informatie over ons genoom, blijkt dat ons junk DNA niet langer zonder nut is, maar een zeer grote regulerende rol heeft over onze genen. Het lijkt erop dat we nu zelfs meer variatie hebben in deze regulerende DNA-elementen dan in onze genen. Verschillen tussen individuen kunnen we nu waarschijnlijk ook beter verklaren.
Human Genome Project
Na voltooiing van het Human Genome Project in 2003 bleek de mens twintig- tot vijfentwintigduizend genen te bezitten; slechts het dubbele van een ‘simpel’ organisme als de fruitvlieg. Genen worden gebruikt om alle eiwitten in ons lichaam te produceren (en noemen we daarom protein-coding DNA). Maar genen beslaan slechts 2% van ons genoom. Het overige non-coding DNA (en dus niet junk DNA), leidt niet tot de vorming van eiwitten. Er heerste veel onbegrip over de functie van non-coding DNA. Wetenschappers begrepen maar niet waarom, na een evolutionair proces van miljarden jaren, er zoveel onnuttige informatie in ons DNA zou zitten.
ENCODE
Onderzoekers begonnen al gauw te speculeren dat de sleutel tot onze complexheid als organisme wel eens in het onbegrepen stuk DNA zou kunnen zitten. Zo werd negen jaar geleden het ENCODE consortium opgericht, een samenwerking van ruim 400 wetenschappers uit 32 onderzoeksinstituten. ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements) had zich ten doel gesteld alle functionele elementen van het genoom te achterhalen. Deze aanpak heeft een schat aan informatie opgeleverd over de functies van non-coding DNA. De belangrijkste conclusie uit het hoofdartikel: 80% van ons DNA vervult een biochemische functie in onze cellen. (Over dit getal bestaat overigens nog wel enige discussie: sommige wetenschappers vinden dat ENCODE wel een erg ruime definitie van het woord ‘functie’ heeft genomen.)
DNA-schakelaars en DNA-vouwing
Een van de interessantste vindingen zijn de 4 miljoen schakelaars in ons DNA die de activiteit van genen aan en uit kunnen zetten. Deze schakelaars kunnen zowel vlakbij (promotors) als verder weg (enhancers) van het gen zitten (zie plaatje). In verschillende lichaamsceltypen zijn andere combinaties van deze functionele DNA-elementen actief, waardoor in elk celtype andere genen aan of uit staan. Elk lichaamsceltype heeft zo dus een eigen genetische identiteit. Dit is ook nodig want in bijvoorbeeld een levercel moeten hele andere processen plaatsvinden dan in een huidcel.
Met deze nieuwe kennis in het achterhoofd heeft één ENCODE onderzoeksteam de vouwing van DNA in de cel onderzocht. Aan DNA-schakelaars moeten eerst speciale eiwitten (transcriptiefactoren) binden om genen te activeren. Daarvoor zal het DNA – normaal met hulp van zogenaamde histon-eiwitten strak opgevouwen in de kern (zie plaatje) – op die plekken eerst ontvouwen moeten zijn. Wanneer DNA ontvouwen wordt, een teken dat het wordt gebruikt in de cel, is het ook gevoeliger voor een enzym (DNase) dat het DNA op die plek in stukken knipt. Door gebruik te maken van deze eigensc
hap kun je uitvinden welke stukken DNA actief zijn in een bepaalde cel. Er wordt eigenlijk een soort ‘vingerafdruk’ van de cel gemaakt, iets wat de onderzoekers van ENCODE ook hebben gedaan. Door cellen nu bloot te stellen aan gifstoffen en/of geneesmiddelen kan men bestuderen hoe de ‘vingerafdruk’ verandert en daarmee achterhalen welke genen betrokken zijn.
De resultaten van ENCODE kunnen ook gebruikt worden om met een frisse blik oude onderzoeken opnieuw te bekijken. Een goed voorbeeld zijn de DNA-onderzoeken die het afgelopen decennium zijn uitgevoerd om de genetica van ziekten beter te begrijpen, zogenaamde genome-wide association studies. Hierbij werd gezocht naar mutaties in het hele genoom die gecorreleerd waren aan het voorkomen van een bepaalde aandoening. In deze studies werden veel zogenaamde SNP’s gevonden, een verandering van één enkele letter in het DNA. Een ENCODE onderzoeksteam heeft data van deze studies gekoppeld aan hun eigen data en vond dat slechts 12 procent van de SNP’s in genen zat. Het merendeel ligt echter in het non-coding DNA, en waarschijnlijk op een plek waar DNA-schakelaars liggen. Door ENCODE kan men nu onderzoeken welke genen hierdoor worden beinvloed. ENCODE zal ons nieuwe aanwijzingen geven over de oorzaken van verschillende ziekten en het zal hierdoor het biomedische onderzoek in een flinke stroomversnelling brengen.
02.10.2012
09:45
@Sidhartha
Dank je voor je reactie. Ik ben blij dat je de kritiek onderkent, en zag ook wel dat je er wat aandacht aan had besteed in je (overigens uitstekende) blogpost.
Maar wat me stak, was dat de titel en eerste paragraaf twee wijdverbreide misverstanden etaleren, nml. dat 1) we dachten dat er veel junk-DNA was alleen maar omdat we geen functie konden bedenken en 2) dat we nu de functie weten voor 80% van het menselijk genoom. Een platform als sciencepalooza is nu juist een mooie plaats om het algemeen publiek juist die nuances duidelijk te maken.
02.10.2012
00:39
@Richard
ENCODE heeft veel functionele elementen uit ons genoom op een rijtje gezet. En deze elementen vormen een goede verklaring voor hoe epigenetische processen verlopen. Maar ik denk dat nog lang niet alles bekend is over hoe epigenetische processen verlopen, maar ENCODE wijst ons wel in een duidelijke richting.
02.10.2012
00:19
@Rob Hooft/@Corneel
Ik zie dat mijn links zijn weggevallen, dus nu maar even op deze manier. Artikel Ed Yong: http://blogs.discovermagazine.com/notrocketscience/2012/09/08/ive-got-your-missing-links-right-here-09-september-2012/
Artikel Faye Flam: http://ksj.mit.edu/tracker/2012/09/skeptical-takes-elevation-junk-dna-and-o
02.10.2012
00:11
@Rob Hooft/@Corneel
Laat ik beginnen met te zeggen dat jullie kritiek over hoe ENCODE te veel eer krijgt en/of een overdreven PR heeft gevoerd een terechte is. Daarom heb ik ook toegevoegd dat er wel enige discussie is over hun uitspraak dat ze van 80% van het genoom hebben bepaald dat het een biochemische functie heeft. Ik had er ook een link bijgevoegd en ik heb ook bewust voor deze link gekozen omdat het een ‘graceful and measured’ stuk was zoals wetenschapsblogger Ed Yong hier schrijft. Ed Yong geeft nog een aantal andere links naar blogs met kritiek op ENCODE. En hier nog een andere link naar een artikel van de hand van Faye Flam. Het artikel van Ed Yong geeft nog iets anders aan: namelijk, hoe moeilijk het is om in een stuk alle nuances en voorbehouden te stoppen, zowel het enthousiasme als de scepsis over het project te vangen, en er een coherent geheel van te maken voor een algemeen publiek én een wetenschappelijk publiek. Vooral dit laatste kan ik beamen.
01.10.2012
21:08
Heel interessant om te lezen, Sidhartha!
Eerder op sciencepalooza, heb ik eens gelezen over hoe epigenetica er voor kan zorgen, dat sommige genen wel of niet aangezet kunnen worden.
Hebben de schakelaars in het ‘Junk’ DNA dat jij beschrijft dezelfde functie, of is dit toch iets anders?
01.10.2012
10:42
@Rob Hooft
Zoals ik daarnet al aangaf in mijn vorige comment, is de uitspraak van ENCODE over junk-DNA vreselijk overdreven. Het is niet zo dat we hele lappen van het genoom als “junk” hebben gelabeld omdat we niet wisten wat het deed. Er zijn een aantal argumenten die aantonen dat er wel degelijk veel junk in ons genoom zit:
1) Ons genoom KAN niet helemaal functioneel zijn, omdat onze soort dan zou bezwijken aan mutatiedruk.
2) Er bestaat een grote hoeveelheid variatie in genoomgrootte: Salamanders hebben een 10-maal groter genoom dan wij, longvissen 30-maal. Het is onwaarschijnlijk dat dat allemaal functioneel is (dit staat bekend als de C-value paradox)
3) Een groot deel van het menselijk genoom (40-50%) bestaat uit defecte transposons, zoals Alu. Deze elementen hebben zich waarschijnlijk uit zelfzuchtige motieven vermenigvuldigd (parasitair DNA).
De ENCODE-resultaten hebben daar niets aan veranderd. Ze hebben laten zien dat veel stukken DNA eiwitten binden, zoals transcriptiefactoren en histonen, zoals Sidhartha boven prima beschreven heeft, maar ze hebben niet aannemelijk gemaakt dat al die schakelaars ook daadwerkelijk een cellulaire functie hebben: Om de analogie met schakelaars door te trekken: het is net zoals oude huizen vaak lichtschakelaars hebben die niet meer aangesloten zijn.
01.10.2012
10:21
@Sidhrtha
Je zei,
Over dit getal bestaat overigens nog wel enige discussie
Dat is wat zacht uitgedrukt. Van wat ik heb gelezen in de blogosfeer, is deze uitspraak volledige nonsens. Veel wetenschappers zijn het erover eens dat hoe nuttig de ENCODE-resultaten ook zijn, het helemaal niets zegt over junk-DNA. De storm van artikelen over “het einde van junk-DNA” wordt algemeen beschouwd als een mislukte PR-stunt. T. Ryan Gregory van GenomicronS heeft een lijstje bijgehouden van alle hype en de kritiek.
30.09.2012
20:45
ENCODE krijgt in dit stuk, net als in erg veel andere beschrijvingen die ik elders heb gezien, teveel toegeschreven: er was al lang bekend dat het “junk” DNA wel degelijk een functie had. Als men dat niet had vermoed, zou het consortium helemaal niet zijn opgezet….. Alleen heeft ENCODE al die functies nu wel heel mooi in kaart gebracht.