Gijs van den Brink is maag-darm-leverarts bij het AMC én onderzoeker. Zijn onderzoek speelt zich af op de grens van ontwikkelingsbiologie en geneeskunde, hij bestudeert het darmepitheel, de cellen die de darm bekleden, in het maag-darm-stelsel in muizen en mensen.

‘Melk sterkt’, ‘melk, de witte motor’ en ‘melk is goed voor elk’. Fraaie slogans van de zuivelindustrie. Deze slogans gaan echter voorbij aan het feit dat melk evolutionair gezien voor baby’s is. Het grootste deel van de volwassenen op deze wereld kan zelfs buikpijn en diarree krijgen van het drinken van teveel melk. Dit komt doordat onze darm na de zoogperiode een ware metamorfose ondergaat die ons voorbereid op het eten van vast voedsel. Lang wisten we niet hoe deze metamorfose in gang wordt gezet en ging men er vanuit dat het stoppen van zogen hierin een rol speelde. We vonden onlangs de schakelaar die deze metamorfose in gang zet: het eiwit Blimp1.

Lactase

Zoogdieren krijgen de eerste tijd na de geboorte borstvoeding. De evolutie heeft de darm van de pasgeborene aangepast aan het maximaal benutten van moedermelk. Melk bevat namelijk als voedingsbestanddelen heel veel vet en weinig suikers (koolhydraten). De aanwezige suiker, lactose genoemd, is ook nog eens uniek voor melk. Lactose kan niet zomaar door onze darm opgenomen worden. Daarvoor moet het eerst geknipt worden door het enzym lactase, dat bij pasgeboren zoogdieren volop aanwezig is.

De productie van lactase in de darm gaat bij vrijwel alle zoogdieren na de zoogtijd verloren. Een uitzondering is de mens waar bij sommige etnische groeperingen, zoals Kaukasiërs en de veehouders van Oost-Afrika, ook de meeste volwassenen nog lactase maken. Bij vrijwel alle andere volkeren (zoals bijna alle andere Afrikanen) gaat het lactase echter rond het 4^e jaar verloren. Als zij later toch melkproducten gebruiken, komt de lactose in de dikke darm terecht. Daar wordt het door bacteriën omgezet in vetzuren en waterstofgas. Bij forse inname kan dit leiden tot diarree, een opgeblazen gevoel en buikkramp. Veel melk drinken is dus in het multiculturele Nederland van de 21^e eeuw niet voor iedereen een goed idee.

Een andere buitengewone aanpassing van de pasgeboren darm is essentieel voor de kans op overleving van het eerste jaar. Een baby heeft nog geen antilichamen opgebouwd om zich te beschermen tegen virussen en bacteriën, maar deze worden door de moeder in de melk uitgescheiden. De antilichamen kunnen via een uniek systeem van gangetjes in de cellen die de darm bekleden de bloedsomloop van het kind bereiken. Een schitterende manier van passieve immunisatie die de baby de eerste tijd na de geboorte tegen infecties beschermt. Ook deze speciale gangetjes verdwijnen uit onze darmcellen rond de overgang van moedermelk naar vast voedsel.

“Developmental switch”

De darm van de pasgeborene heeft nog een variëteit aan andere, soms zeer complexe, aanpassingen om bestanddelen van melk optimaal te kunnen benutten, zoals bijvoorbeeld het hoge vetgehalte in melk. Al deze aanpassingen verdwijnen tegelijk als de darm een metamorfose ondergaat aan het eind van de zoogperiode. Zo’n complexe verandering in de functie van een cel of orgaan wordt ook wel een ‘developmental switch’ genoemd. Tot voor kort was onbekend hoe die switch, die verantwoordelijk is voor de darmmetamorfose, precies werkte.

Wij onderzochten dit in de muis. Muizen gaan precies op dag 21 na de geboorte van de borst. De hele darm wordt in de paar dagen daaromheen gereprogrammeerd om klaar te zijn voor het nieuwe dieet. De complexe veranderingen in de functie van het darmslijmvlies vallen dus perfect samen met de verandering in dieet. Dit heeft onderzoekers lang laten denken dat de voeding of het zogen zelf een trigger zou kunnen zijn die de darm metamorfose in gang zette. Experimenten om zulke omgevingstriggers te vinden leidden echter tot niets.

Darmtransplantaties

In de jaren 80 van de vorige eeuw deden onderzoekers een informatieve proef waarbij ze de darm van een muizenembryo naar de buik van een volwassen muis transplanteerden. De darmontwikkeling verliep in het gebruikelijke tempo, inclusief alle speciale aanpassingen rond wat normaal de derde week na de geboorte zou zijn geweest. Deze proeven toonden duidelijk aan dat in het darmslijmvlies een soort klokje zit die de switch van melk naar vast voedsel programmeert, onafhankelijk van omgevingsfactoren.

We vonden dat er heel veel Blimp1 in de pasgeboren darm was precies tot het moment dat de muizen op vast voedsel overgaan. In de volwassen darm ontbreekt Blimp1. Blimp1 is een zogeheten transcriptiefactor, dit zijn eiwitten in de celkern die de identiteit en het gedrag van de cel sturen. Ze doen dat door te bepalen welke stukjes van het DNA gelezen worden. De meeste ‘developmental switches’ worden geregeld door het aan of uit gaan van zo’n transcriptiefactor.

Met het idee dat Blimp1 belangrijk zou kunnen zijn fokten we muizen die na de geboorte geen Blimp1 in hun darm hadden.¹ Deze pups namen hun melk niet goed op, liepen een forse groeiachterstand op en overleefden vaak de zoogperiode niet. Blimp1 bleek dus essentieel om de darm van de pasgeborene te conditioneren voor melkconsumptie. De dieren zonder Blimp1 misten alle speciale aanpassingen aan de zoogtijd en werden met een volledig volwassen darm geboren. Het onderzoek liet niet alleen zien dat Blimp1 de langgezochte ‘developmental switch’ is die de darmmetamorfose in gang zet, maar we konden ook voor het eerst dieren bestuderen waar de speciale aanpassingen aan het melkdieet ontbraken. De slechte overleving van de pups liet zien hoe belangrijk deze aanpassingen evolutionair zijn geweest. Dit onderzoek is een mooie illustratie van het feit dat melk een bijzonder dieet is waar je bijzondere darmen voor nodig hebt.

¹Muncan et al. Blimp1 regulates the transition of neonatal to adult intestinal epithelium. Nat Commun. 2011 Aug 30;2:452.