Vraag iemand over zijn of haar lengte en die van familieleden, en er volgt een verhaal over dat iedereen in de familie erg lang is, of juist heel klein. Lengte is namelijk erfelijk bepaald en zelfs zo sterk, dat als de lengte van twee ouders bekend is, met 80% zekerheid gezegd kan worden hoe groot hun kinderen gaan worden. Maar welke genen, welke stukjes DNA, zorgen hier precies voor? Waarschijnlijk zijn er honderden genen die in een complex samenspel met omgevingsfactoren bepalen hoe groot we uiteindelijk worden. Maar hoe precies, is nog grotendeels onbekend.

De genomics-revolutie
Toen in 2000 de totale DNA-volgorde (het genoom) van de mens bekend gemaakt werd (zie ook hier) dacht men alle genen te kunnen vinden die lengte bepalen. Niet alleen voor lengte, maar ook om genen die betrokken zijn bij ziektes te vinden gebruiken onderzoekers op grote schaal genome-wide-association-studies (GWAS). In zulke studies worden DNA-variaties in een grote groep mensen met een bepaald kenmerk (lang, of gezond) vergeleken met dezelfde variaties in een andere groep mensen (kort, of met een bepaalde ziekte). Uit deze studies zijn al veel genen gevonden die betrokken zijn bij ziekte en gezondheid, maar er blijft veel onverklaarbaar.

Ontbrekende genen?
Terug naar het voorbeeld van lengte: bij een GWA-studie om lengte-genen te vinden zijn recent in drie studies meer dan 60.000 personen vergeleken – zoveel waren er nog nooit gebruikt in GWA-studies (zie commentaar in Nature ). De onderzoekers vonden 54 DNA-variaties in genen die lengte bepalen, maar al deze genen bijelkaar kunnen slechts 5% van de erfelijkheid van iemands lengte voorspellen. Daar is geen dure GWAS voor nodig, kijken naar de ouders is een betere methode! Maar waarom zijn niet alle genen gevonden? Met het hele genoom van de mens ontrafeld moet dit toch mogelijk zijn?

Ontbrekende genen zijn niet alleen een probleem bij onderzoek naar lengte, maar ook bij GWA-studies naar ziektes (dit wordt missing heritability genoemd. Het verschijnsel kan deels verklaard worden doordat bij GWA-studies lang niet alle DNA-variaties die voorkomen bij mensen vergeleken worden, alleen maar de meest voorkomende. De weinig voorkomende variaties zijn onbekend en dat zijn waarschijnlijk nou juist die missende genen…

Het 1000-genome-project
Om deze genen toch te vinden zou je de totale DNA-volgorde kunnen bepalen van alle mensen in een studie (sequencen) – maar dit is, ondanks de steeds snellere en goedkopere technieken nog steeds onbetaalbaar. Een andere manier is om de weinig voorkomende DNA-variaties wél te vinden. Dit wordt gedaan in het 1000-genome-project, een wereldwijde samenwerking tussen onderzoeksgroepen gestart in 2008. Het doel van dit project is om 95% van de DNA-variaties die bij minder dan 1% van de mensen voorkomen te vinden – bijna alle zeldzame variaties dus. De onderzoekers denken dit te bereiken door – zoals de naam zegt – de DNA-volgorde van 1000 mensen van verschillende etnische achtergrond compleet te sequencen.

De resultaten van dit project zullen, net als de originele publicatie van het humane genoom, voor iedereen toegankelijk zijn zodat iederen onderzoekers deze gegevens kan toepassen in studies. Dit is de kracht van het 1000-genome-project: het is namelijk gebleken dat zeldzame DNA-variaties voorspeld kunnen worden op basis van meer voorkomende DNA-variaties. Dus als er door het 1000-genome-project meer DNA-variates bekend worden, kunnen GWA-studies véél meer gegevens opleveren en kunnen de missende genen gevonden worden!

De opstartfase van het 1000-genome-project is afgerond en gepubliceerd in Nature, en nu al zijn 8 miljoen nieuwe DNA-variaties gevonden. Ook is ontdekt dat alle gebruikte gezonde mensen DNA-veranderingen hebben waarvan bekend is dat ze zeldzame ziektes veroorzaken! De invloed van één enkele DNA-verandering is dus helemaal niet zo groot als altijd werd gedacht. Waarschijnlijk zijn combinaties van veranderingen er verantwoordelijk voor dat de één wel ziek wordt, of lang, en een ander niet. Maar dat complexe samenspel tussen genetische variatie (en omgeving) is nog grotendeels onbekend.

Het 1000-genome-project wordt gezien als de volgende fase van de genomics-revolutie.Dit project kan ervoor zorgen dat zeldzame DNA-variaties niet alleen gevonden gaan worden, maar ook geassocieerd kunnen worden met ziekte en gezondheid, en zo toepassingen kunnen hebben voor de medische wetenschap.

Wordt vervolgd.

Dit stuk verscheen ook op de opiniepagina van de Volkskrantsite.